ΕΚΘΕΣΗ ΟΜΟΦΩΝΙΑΣ ΜΕΤΑΞΥ ADA & EASD ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΧΕΙΡΣΗ ΤΟΥ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΣΔ ΤΥΠΟΥ 2

Φουστέρης Ευάγγελος, M.D., Ph.D., Παθολόγος με εξειδίκευση στο ΣΔ  

Κατά τη διάρκεια του Συνεδρίου της EASD ανακοινώθηκε η νέα έκθεση ομοφωνίας μεταξύ ADA & EASD σχετικά με τη διαχείριση των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η οποία πραγματικά έκανε αίσθηση με τη ρηξικέλευθη προσέγγισή της.

Πιο συγκεκριμένα, η μεγάλη αλλαγή στις οδηγίες είναι ότι πλέον η μετφορμίνη δεν είναι το πρώτο αντιδιαβητικό φάρμακο επιλογής για κάθε ασθενή με ΣΔ τύπου 2 στη διαχείριση της υπεργλυκαιμίας. Συνιστάται να αξιολογούμε τα προσωπικά χαρακτηριστικά και το ιατρικό ιστορικό του κάθε ατόμου με διαβήτη για να αποφασίσουμε ποιο φάρμακο θα επιλέξουμε ως πρώτο:

Α. Άτομα με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή με παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο

Αρχικά, αξιολογούμε εάν ο ασθενής βρίσκεται σε υψηλό κίνδυνο για αθηροσκληρυντική καρδιαγγειακή νόσο (ASCVD) (διαβήτης σε άτομο ηλικίας άνω των 55 ετών με δύο ή περισσότερους πρόσθετους παράγοντες κινδύνου) ή εάν έχει ήδη εγκατεστημένη ASCVD (στεφανιαία νόσος, περιφερική αγγειακή νόσος, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο κλπ). Εάν ο ασθενής εμπίπτει στις παραπάνω κατηγορίες, τότε συνιστάται να χορηγηθεί άμεσα ένα GLP-1 ανάλογο με αποδεδειγμένο όφελος στην καρδιαγγειακή νόσο (π.χ. Σεμαγλουτίδη, Ντουλαγλουτίδη) ή ένας αναστολέας SGLT-2 με αποδεδειγμένο όφελος στην καρδιαγγειακή νόσο (π.χ. Εμπαγλιφλοζίνη, Νταπαγλιφλοζίνη). Η σύσταση για χρήση αυτών των φαρμάκων ισχύει είτε το άτομο έχει επιτύχει τον στόχο της γλυκοζυλιωμένης είτε όχι. Ο ασθενής δεν χρειάζεται να πάρει a priori μετφορμίνη για να επωφεληθεί από αυτούς τους παράγοντες.

B. Άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια (με μειωμένο ή συντηρημένο κλάσμα εξώθησης)

Ο ασθενής με καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο ή συντηρημένο κλάσμα εξώθησης θα πρέπει να λάβει έναν αναστολέα SGLT-2, ανεξαρτήτως επιπέδου ρύθμισης της γλυκαιμίας του, για να μειώσει την εξέλιξη της νόσου και τον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια

Γ. Άτομα με χρόνια νεφρική νόσο

Όταν ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης είναι κάτω από 60 mL/min /1,73 m2 ή όταν ο λόγος λευκωματίνης προς κρεατινίνη τυχαίου δείγματος ούρων είναι πάνω από 30 mg/grCreat, ο ασθενής θα πρέπει κατά προτίμηση να λάβει ένα αναστολέα SGLT-2. Σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν αναστολέα SGLT-2 για κάποιο λόγο, θα πρέπει να λάβουν έναν αγωνιστή GLP-1.

Δ. Γλυκαιμική διαχείριση

Αφού έχουν προηγηθεί τα ανωτέρω βήματα, η μετφορμίνη είναι μια λογική σκέψη ως επιλογή φαρμάκου για την περεταίρω ρύθμιση της γλυκαιμίας. Μπορεί να χρειαστεί να προσθέσετε και άλλον παράγοντα στη μετφορμίνη για να επιτύχετε τον γλυκαιμικό στόχο του ασθενούς. Εάν ο ασθενής απέχει πολύ από τον στόχο, τότε μπορεί να επιλεγεί ένα φάρμακο με υψηλότερη αποτελεσματικότητα στη μείωση της γλυκόζης. Η αποτελεσματικότητα καταγράφεται ως:

• Πολύ υψηλή αποτελεσματικότητα για τη μείωση της γλυκόζης: ντουλαγλουτίδη σε υψηλή δόση, σεμαγλουτίδη, τιρζεπατίδη, ινσουλίνη ή συνδυασμένοι ενέσιμοι παράγοντες (συνδυασμοί αγωνιστών υποδοχέα GLP-1/συνδυασμοί ινσουλίνης)

• Υψηλή αποτελεσματικότητα στη μείωση της γλυκόζης: υπόλοιποι αγωνιστές GLP-1, μετφορμίνη, αναστολείς SGLT-2, σουλφονυλουρίες, θειαζολιδινεδιόνες

• Ενδιάμεση αποτελεσματικότητα μείωσης της γλυκόζης: αναστολείς της διπεπτιδυλ-πεπτιδάσης 4 (DPP-4)

Ε. Διαχείριση βάρους

Στην έκθεση ομοφωνίας του Σεπτεμβρίου 2022 μεταξύ EASD & ADA, η διαχείριση του σωματικού βάρους με έμφαση στην απώλεια βάρους για τα άτομα με διαβήτη και παχυσαρκία αναβαθμίστηκε σε μείζονα στόχο, συμπρωτεύων μαζί με τη διαχείριση της γλυκαιμίας και τη ρύθμισης της γλυκοζυλιωμένης. Για τη διαχείριση του βάρους, η τροποποίηση του τρόπου ζωής (δίαιτα και άσκηση) είναι θεμελιωδώς σημαντική. Εάν η τροποποίηση του τρόπου ζωής από μόνη της είναι ανεπαρκής, σκεφτόμαστε είτε ένα φάρμακο που βοηθά στην απώλεια βάρους είτε μια μεταβολική χειρουργική επέμβαση. Θέλουμε ιδιαίτερα να εστιάσουμε στη διαχείριση βάρους σε ασθενείς που έχουν επιπλοκές από την παχυσαρκία, όπως μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος, υπνική άπνοια, πόνος στα ισχία ή γόνατα από αρθρίτιδα, πόνοι στην πλάτη. Τα φάρμακα για την απώλεια βάρους κατά βαθμό αποτελεσματικότητας:

• Πολύ υψηλή αποτελεσματικότητα για απώλεια βάρους: σεμαγλουτίδη, τιρζεπατίδη

• Υψηλή αποτελεσματικότητα για απώλεια βάρους: ντουλαγλουτίδη και λιραγλουτίδη

• Ενδιάμεση αποτελεσματικότητα για απώλεια βάρους: αγωνιστής υποδοχέα GLP-1 (που δεν αναφέρεται παραπάνω), αναστολείς SGLT-2

• Ουδέτερο για απώλεια βάρους: αναστολείς DPP-4 και μετφορμίνη

Εάν ο ασθενής παρουσιάζει πολύ υψηλή A1c ενώ λαμβάνει άλλα φάρμακα και η A1c του εξακολουθεί να μην είναι στο στόχο, ή εάν είναι καταβολικός και χάνει βάρος λόγω του διαβήτη, τότε η ινσουλίνη έχει σημαντική θέση στη διαχείριση της νόσου.

ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΓΙΑ ΤΑ GLP-1 ΑΝΑΛΟΓΑ

• Post-hoc ανάλυση των μελετών Sustain-6 & Pioneer-6 αθροιστικά σχετικά με τα καρδιαγγειακά συμβάματα βάσει γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης των συμμετεχόντων κατά την ένταξή τους στις εν λόγω μελέτες: Η Σεμαγλουτίδη μείωσε σημαντικά τα καρδιαγγειακά συμβάματα (μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο ΑΕΕ, καρδιαγγειακός θάνατος) σε ασθενείς υψηλού Κ/Α κινδύνου σε ένα πολύ ευρύ φάσμα γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης με παράλληλη απώλεια σωματικού βάρους, έναντι placebo.

• Μελέτη STEP-5: Σε άτομα με παχυσαρκία και 1 σχετική συνοσηρότητα, η χορήγηση 2.4 mg Σεμαγλουτίδης 1 φορά ανά 7 ημέρες οδήγησε σε απώλεια -15.2% ΣΒ με παράλληλη ύφεση του μεταβολικού συνδρόμου κατά 59.1% για την 52η εβδομάδα και 56.6% για την 104η εβδομάδα. Τα ποσοστά ήταν εντυπωσιακότερα για τους συμμετέχοντες που έχασαν 10% του αρχικού τους βάρους.

• Post-hoc ανάλυση της μελέτης STEP-8: Επιλογή των ασθενών που βρίσκονταν σε προδιαβητική κατάσταση: Η Σεμαγλουτίδη στα 2,4 mg/εβδομάδα οδήγησε σε μεγαλύτερη απώλεια ΣΒ και βελτίωσε τον μεταβολισμό της γλυκόζης επαναφέροντας τα άτομα με προδιαβήτη σε φυσιολογική γλυκαιμία σε μεγαλύτερο ποσοστό έναντι του σκέλους της λιραγλουτίδης 3,0 mg/ημέρα.

• Μελέτη AWARD-PEDS: Η RCT μελέτη της Ντουλαγλουτίδης σχετικά με τη χορήγηση 0.75 mg και 1.5 mg σε παιδιά και εφήβους (10-18 ετών): Σημαντικότατες μειώσεις στη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, χωρίς παρόλ’ αυτά μείωση στο ΣΒ των συμμετεχόντων, με ασφάλεια (εξ. έμετος), όσον αφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες, έναντι placebo.

• Μετανάλυση των μελετών SURPASS 1-4: Οι ασθενείς που ήταν νεότεροι, είχαν μικρότερη διάρκεια διαβήτη, καλύτερο γλυκαιμικό έλεγχο κατά την έναρξη και/ή που λάμβαναν μόνο μετφορμίνη ως θεραπεία κατά την ένταξη στις μελέτες είχαν περισσότερες πιθανότητες να επιτύχουν HbA1c <5,7%) όταν έλαβαν Τιρζεπατίδη στο πρόγραμμα SURPASS 1-4.

• Post-hoc ανάλυση της SURPASS-4: Η Τιρζεπατίδη καθυστερεί τη μείωση του eGFR και αύξηση του UACR σε σύγκριση με τη Γλαργινική Ινσουλίνη, ανεξαρτήτως από την παράλληλη χορήγηση SGLT-2 αναστολέων.

• Μελέτη σύγκρισης μεταξύ Σεμαγλουτίδης 1 mg και Τιρζεπατίδης 15 mg έναντι placebo σε άτομα με ΣΔ τύπου 2: Η Τιρζεπατίδη μείωσε περισσότερο το ΣΒ, την όρεξη σε κατάσταση νηστείας, την πείνα και βελτίωσε το αίσθημα πληρότητας στομάχου περισσότερο σε σχέση με το σκέλος της Σεμαγλουτίδης.

• Μελέτη της Τιρζεπατίδης έναντι Σεμαγλουτίδης και Placebo σχετικά με λειτουργία του β-κυττάρου του παγκρέατος: Σε μελέτη ανοχής μικτού γεύματος, η Τιρζεπατίδη τη συγκέντρωση στο πλάσμα γλυκόζης και ινσουλίνης. Η Τιρζεπατίδη (καθ’ υπεροχήν) και η Σεμαγλουτίδη βελτίωσαν την ευαισθησία του β-κυττάρου στη γλυκόζη μέσω υπεργλυκαιμικού κλάμπ.

ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΓΙΑ ΤΟΥΣ SGLT-2 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

• Μελέτη DELIVER: Η Νταπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με μέτρια μειωμένο ή συντηρημένο κλάσμα εξώθησης αριστεράς κοιλίας. Μείωση κατά 18% του σχετικού κινδύνου Κ/Α θανάτου ή επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας (HR 0.82, 95% CI 0.73-0.92, p=0.0008, NNT=32), ανεξαρτήτως σταδίου καρδιακής ανεπάρκειας ή eGFR.

• Μελέτη EMPRISE: Η εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με τα GLP1 ανάλογα και με την λιραγλουτίδη σχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο νοσηλειών για καρδιακή ανεπάρκεια, παρόμοιο κίνδυνο για έμφραγμα μυοκαρδίου, ΑΕΕ & ολική θνητότητα: τα αποτελέσματα ήταν ίδια για ασθενείς με ή χωρίς εγκατεστημένη καρδιακή νόσο. Η εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με τους αναστολείς DDP-4 μείωσε τις νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια, τα εμφράγματα του μυοκαρδίου, την ολική θνητότητα (HR 0,62), τα οξέα νεφρικά συμβάματα ενώ αύξησε τις νοσηλείες για διαβητική κετοξέωση.

• Υπο-ανάλυση της EMPEROR-PRESERVED: Μελετήθηκε η επίπτωση της Εμπαγλιφλοζίνης έναντι εικονικού φαρμάκου στο ποσοστό των ασθενών που ξεκίνησαν ινσουλινοθεραπεία και η διαφορά των κλινικών συμβαμάτων στους  ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη: Η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε το ποσοστό των ασθενών που ξεκίνησαν ινσουλινοθεραπεία κατά 31%, η επίδρασή της στα τελικά καταληκτικά σημεία ήταν η ίδια ανεξάρτητα από την χρήση ή όχι ινσουλίνης, οι ασθενείς υπό ινσουλινοθεραπεία είχαν εξαρχής μεγαλύτερο καρδιαγγειακό κίνδυνο.

• Μελέτη με δεδομένα πραγματικού κόσμου από το αρχείο των ασφαλισμένων στο Medicare (USA) με >740.000 ασθενείς σχετικά με τη συγκριτική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των SGLT-2 αναστολέων, GLP-1 αναλόγων και DPP-4 αναστολέων, σύμφωνα με το επίπεδο ευπάθειας/αδυναμίας (frailty) των ασθενών με ΣΔ τύπου 2: η έναρξη ενός SGLT-2 αναστολέα ή GLP-1 αναλόγου, σε σύγκριση με έναν DPP-4 αναστολέα, συσχετίστηκε με υψηλότερη αποτελεσματικότητα χωρίς αύξηση του κινδύνου για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.  ανεξάρτητα από την κατάσταση ευπάθειας/αδυναμίας.

• Αναδρομική μελέτη 9.722 ατόμων με ΣΔ τύπου 2, ηλικίας 40-69 ετών με πρώτο έμφραγμα του μυοκαρδίου στο διάστημα 2016-2020: Τα αποτέλεσμα υποστηρίζουν τα ευεργετικά δεδομένα RCT των αναστολέων SGLT-2 και των αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1 για την επιβίωση σε νεότερα άτομα με διαβήτη τύπου 2 και έμφραγμα του μυοκαρδίου. Παρόλο που υπάρχουν ενδείξεις αποτελεσματικότητας από το 2015, το ποσοστό των ασθενών υψηλού κινδύνου με διαβήτη τύπου 2 ηλικίας κάτω των 70 ετών με πρόσβαση σε αυτά τα φάρμακα εξακολουθεί να είναι πολύ χαμηλό (49%).

• Η συσχέτιση μεταξύ της θνησιμότητας και της χρήσης αναστολέα SGLT-2 και αγωνιστών υποδοχέων GLP-1 σε νεαρά άτομα με διαβήτη τύπου 2 και μια πρώτη διάγνωση περιφερική αγγειακής νόσου μεταξύ 2016 και 2020: Σε αυτή την αναδρομική μελέτη, σε ασθενείς με περιφερική αρτηριακή νόσο η έναρξη θεραπείας με αναστολείς SGLT-2 και αγωνιστές GLP-1 φαίνεται να μειώνουν τη θνησιμότητα.

ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΓΙΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΕΣ

• Μελέτη PRONTO-Peds: Γλυκαιμικός έλεγχος με Ultra Rapid Lispro (URLi) vs Lispro σε παιδιά και εφήβους με ΣΔ τύπου 1. Σημειώθηκαν σημαντικά χαμηλότερα μεταγευματικά σάκχαρα με τη γευματική URLi έναντι Lispro κατά το πρωινό, μεσημεριανό και βραδινό γεύμα αλλά και στο μέσο ημερήσιο μεταγευματικό σάκχαρο στη 1 ώρα μετά τα γεύματα.

• Χρόνος εντός στόχου και χρόνος κάτω από το στόχο σε ινσουλινο-θεραπευόμενους ηλικιωμένους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2, μέσω του Libre Flash CGM. Μετά την χρήση του συστήματος συνεχούς παρακολούθησης γλυκόζης για μόνο 6 εβδομάδες παρατηρήθηκε αύξηση του χρόνου εντός στόχου από το 67% στο 70% και μείωση του χρόνου κάτω από το στόχο (υπογλυκαιμίες) από το 4% στο 2%, εύρημα ζωτικής σημασίας, δεδομένου ότι η υπογλυκαιμίας σε αυτόν τον πληθυσμό μπορεί να προκαλέσει σοβαρότατες επιπλοκές.